Pamoja na maendeleo endelevu ya teknolojia ya baiolojia ya molekuli, uhusiano kati ya mabadiliko ya jeni na kasoro na magonjwa umepata uelewa wa kina zaidi na zaidi.Asidi za nyuklia zimevutia sana kwa sababu ya uwezo wao mkubwa wa matumizi katika utambuzi na matibabu ya magonjwa.Dawa za asidi ya nyuklia hurejelea vipande vya DNA au RNA vilivyosanifiwa kwa njia bandia vyenye kazi za matibabu ya ugonjwa.Dawa kama hizo zinaweza kuchukua hatua moja kwa moja kwenye jeni lengwa zinazosababisha magonjwa au mRNA lengwa la magonjwa, na kuchukua jukumu katika kutibu magonjwa katika kiwango cha jeni.Ikilinganishwa na dawa za jadi za molekuli ndogo na dawa za kingamwili, dawa za asidi ya nukleiki zinaweza kudhibiti udhihirisho wa jeni zinazosababisha magonjwa kutoka kwa mizizi, na kuwa na sifa za "kutibu dalili na kuponya kisababishi kikuu".Dawa za asidi ya nyuklia pia zina faida dhahiri kama vile ufanisi wa juu, sumu ya chini, na utaalam wa hali ya juu.Tangu dawa ya kwanza ya asidi ya nukleiki ya fomivirsen sodium ilizinduliwa mwaka wa 1998, dawa nyingi za asidi ya nukleiki zimeidhinishwa kwa matibabu ya kimatibabu.

Dawa za asidi ya nucleic kwa sasa kwenye soko la kimataifa ni pamoja na antisense nucleic acid (ASO), RNA ndogo inayoingilia (siRNA), na aptamers ya asidi ya nucleic.Isipokuwa aptamers ya asidi ya nyuklia (ambayo inaweza kuzidi nyukleotidi 30), dawa za asidi ya nukleiki kawaida ni oligonucleotides inayojumuisha nyukleotidi 12 hadi 30, pia inajulikana kama dawa za oligonucleotide.Kwa kuongeza, miRNAs, ribozymes na deoxyribozymes pia zimeonyesha thamani kubwa ya maendeleo katika matibabu ya magonjwa mbalimbali.Dawa za asidi ya nyuklia zimekuwa mojawapo ya nyanja za kuahidi zaidi katika utafiti na maendeleo ya biomedicine leo.

Mifano ya dawa zilizoidhinishwa za asidi ya nucleic

Asidi ya nucleic ya Antisense

Teknolojia ya Antisense ni teknolojia mpya ya ukuzaji wa dawa kulingana na kanuni ya ukamilishaji wa msingi wa Watson-Crick, kwa kutumia vijisehemu mahususi vya ziada vya DNA au RNA vilivyosanifiwa au kuunganishwa na kiumbe ili kudhibiti mahususi usemi wa jeni lengwa.Asidi ya nucleiki ya antisense ina mfuatano wa msingi unaosaidiana na RNA inayolengwa na inaweza kujifunga nayo haswa.Antisense nucleic asidi kwa ujumla ni pamoja na antisense DNA, antisense RNA na ribozimi.Miongoni mwao, kutokana na sifa za utulivu wa juu na gharama ya chini ya DNA ya antisense, DNA ya antisense inachukua nafasi kubwa katika utafiti wa sasa na matumizi ya dawa za antisense nucleic acid.

Fomivirsen sodiamu (jina la biashara Vitravene) ilitengenezwa na Ionis Novartis.Mnamo Agosti 1998, FDA iliidhinisha kwa ajili ya matibabu ya retinitis ya cytomegalovirus kwa wagonjwa wenye upungufu wa kinga (hasa wagonjwa wa UKIMWI), na kuwa dawa ya kwanza ya nucleic acid kuuzwa.Fomivirsen huzuia mwonekano wa sehemu ya protini ya CMV kwa kujifunga kwa mRNA maalum (IE2), na hivyo kudhibiti usemi wa jeni za virusi ili kufikia athari za matibabu.Hata hivyo, kutokana na kuibuka kwa tiba ya ufanisi wa juu ya kurefusha maisha, ambayo imepunguza kwa kiasi kikubwa idadi ya wagonjwa, mwaka 2002 na 2006, Novartis alifuta idhini ya soko ya dawa za Fomivirsen barani Ulaya na Marekani mtawalia, na bidhaa hiyo imesimamishwa sokoni.

Mipomersen sodium (jina la biashara Kynamro) ni dawa ya ASO iliyotengenezwa na kampuni ya Ufaransa ya Genzyme.Mnamo Januari 2013, FDA iliidhinisha kwa matibabu ya hypercholesterolemia ya familia ya homozygous.Mipomersen huzuia usemi wa protini ya ApoB-100 (apolipoprotein) kwa kujifunga kwa ApoB-100mRNA, na hivyo kupunguza kwa kiasi kikubwa kolesteroli ya kiwango cha chini cha lipoprotein ya binadamu, lipoproteini ya chini-wiani na viashirio vingine, lakini kwa sababu ya madhara kama vile sumu kwenye ini, Desemba 13, 2012, leseni ya mauzo ya dawa hiyo ilikataliwa mnamo Desemba 13, 2012.

Mnamo Septemba 2016, Eteplirsen (jina la biashara Exon 51) iliyotengenezwa na Sarepta kwa ajili ya kutibu ugonjwa wa Duchenne muscular dystrophy (DMD) iliidhinishwa na FDA.Wagonjwa wa DMD kwa kawaida hawawezi kueleza kazi ya protini ya kuzuia atrophic kutokana na mabadiliko ya jeni ya DMD mwilini.Eteplirsen hufunga kwa exon 51 ya RNA ya kabla ya mjumbe (Pre-mRNA) ya protini, huondoa exon 51, na kurejesha baadhi ya jeni za chini za maji Usemi wa kawaida wa, unukuzi na tafsiri ili kupata sehemu ya dystrophin, ili kufikia athari ya matibabu.

Nusinersen ni dawa ya ASO iliyotengenezwa na Spinraza kwa ajili ya kutibu atrophy ya uti wa mgongo na iliidhinishwa na FDA tarehe 23 Desemba 2016. Mnamo 2018, Inotesen iliyotengenezwa na Tegsedi kwa ajili ya matibabu ya transthyretin amyloidosis ya urithi iliidhinishwa na FDA.Mnamo mwaka wa 2019, Golodirsen, iliyotengenezwa na Sarepta kwa matibabu ya dystrophy ya misuli ya Duchenne, iliidhinishwa na FDA.Ina utaratibu wa utekelezaji sawa na Eteplirsen, na tovuti yake ya utekelezaji inakuwa exon 53. Katika mwaka huo huo, Volanesorsen, iliyoandaliwa kwa pamoja na Ionisand Akcea kwa ajili ya matibabu ya hyperchylomicronemia ya familia, iliidhinishwa na Shirika la Madawa la Ulaya (EMA).Volanesorsen hudhibiti kimetaboliki ya triglyceride kwa kuzuia utengenezaji wa apolipoprotein C-Ⅲ, lakini pia ina athari ya kupunguza viwango vya chembe.

Defibrotide ni mchanganyiko wa oligonucleotide na mali ya plasmin iliyotengenezwa na Jazz.Ina 90% ya DNA ya mstari mmoja na 10% ya DNA iliyopigwa mara mbili.Iliidhinishwa na EMA mnamo 2013 na baadaye kuidhinishwa na FDA kwa matibabu ya mishipa mikali ya ini.Ugonjwa wa Oclusive.Defibrotide inaweza kuongeza shughuli ya plasmin, kuongeza activator ya plasminogen, kukuza udhibiti wa juu wa thrombomodulin, na kupunguza usemi wa von Willebrand factor na inhibitors za plasminogen ili kufikia athari za matibabu.

siRNA     

siRNA ni kipande kidogo cha RNA chenye urefu na mlolongo maalum unaozalishwa kwa kukata RNA inayolengwa.SiRNA hizi zinaweza kushawishi haswa uharibifu wa mRNA lengwa na kufikia athari za kunyamazisha jeni.Ikilinganishwa na dawa za kemikali za molekuli ndogo, athari ya kunyamazisha jeni ya dawa za siRNA ina umaalum wa hali ya juu na ufanisi.

Mnamo Agosti 11, 2018, dawa ya kwanza ya siRNA patisiran (jina la biashara Onpattro) iliidhinishwa na FDA na kuzinduliwa rasmi.Hii ni moja ya hatua muhimu katika historia ya maendeleo ya teknolojia ya uingiliaji wa RNA.Patsiran ilitengenezwa kwa pamoja na Alnylam na Genzyme, kampuni tanzu ya Sanofi.Ni dawa ya siRNA kwa matibabu ya amyloidosis ya urithi wa thyroxine-mediated.Mnamo mwaka wa 2019, givosiran (jina la biashara Givlaari) iliidhinishwa na FDA kama dawa ya pili ya siRNA kwa matibabu ya porphyria ya papo hapo ya ini kwa watu wazima.Mnamo 2020, Alnylam ilitengeneza dawa ya msingi ya aina ya I kwa matibabu ya watoto na watu wazima.Lumasiran yenye oxaluria ya juu iliidhinishwa na FDA.Mnamo Desemba 2020, Inclisiran, iliyotengenezwa kwa pamoja na Novartis na Alnylam kwa matibabu ya hypercholesterolemia ya watu wazima au dyslipidemia mchanganyiko, iliidhinishwa na EMA.

Aptamer

Aptamu za asidi ya nyuklia ni oligonucleotidi ambazo zinaweza kushikamana na molekuli mbalimbali zinazolengwa kama vile molekuli ndogo za kikaboni, DNA, RNA, polipeptidi au protini zilizo na mshikamano wa juu na umaalum.Ikilinganishwa na kingamwili, aptamu za asidi ya nukleiki zina sifa za usanisi rahisi, gharama ya chini na malengo mbalimbali, na zina uwezo mpana zaidi wa matumizi ya dawa katika utambuzi, matibabu na uzuiaji wa magonjwa.

Pegaptanib ni dawa ya kwanza ya aptamer ya asidi ya nucleic iliyotengenezwa na Valeant kwa matibabu ya kuzorota kwa macular inayohusiana na umri na iliidhinishwa na FDA mwaka wa 2004. Baadaye, iliidhinishwa na EMA na PMDA mnamo Januari 2006 na Julai 2008 na kwenda sokoni.Pegaptanib inhibitisha angiogenesis kupitia mchanganyiko wa muundo wa anga na sababu ya ukuaji wa mishipa ya mwisho ili kufikia athari za matibabu.Tangu wakati huo, imekutana na ushindani kutoka kwa dawa sawa na Lucentis, na sehemu yake ya soko imeshuka sana.

Dawa za asidi ya nyuklia zimekuwa mahali pa moto katika soko la dawa za kliniki na soko mpya la dawa kwa sababu ya athari zao za uponyaji na mzunguko mfupi wa maendeleo.Kama dawa inayoibuka, inakabiliwa na changamoto wakati inakabiliwa na fursa.Kwa sababu ya sifa zake za nje, umaalumu, uthabiti na utoaji bora wa asidi nucleic imekuwa vigezo kuu vya kuhukumu ikiwa oligonucleotidi inaweza kuwa dawa bora za asidi ya nukleiki.Athari zisizo na lengo daima zimekuwa hatua muhimu ya dawa za asidi ya nucleic ambazo haziwezi kupuuzwa.Hata hivyo, dawa za asidi ya nucleic zinaweza kuathiri maonyesho ya jeni zinazosababisha ugonjwa kutoka kwenye mizizi, na zinaweza kufikia maalum ya mlolongo katika ngazi ya msingi mmoja, ambayo ina sifa za "kutibu sababu ya mizizi na kutibu dalili".Kwa mtazamo wa kutofautiana kwa magonjwa zaidi na zaidi, matibabu ya maumbile tu yanaweza kufikia matokeo ya kudumu.Kwa uboreshaji unaoendelea, ukamilifu na maendeleo ya teknolojia zinazohusiana, dawa za asidi ya nucleic zinazowakilishwa na antisense nucleic acids, siRNA, na aptamers za asidi ya nucleic hakika zitaanzisha wimbi jipya katika matibabu ya magonjwa na sekta ya dawa.

Rmarejeleo:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Uchambuzi wa soko wa dawa za asidi nucleic katika nchi yangu na hatua za kukabiliana[J].Jarida la Kichina la Uhandisi wa Kibiolojia, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Maendeleo ya utafiti katika famasia ya dawa za asidi ya nukleiki zilizouzwa[J].Jarida la Kichina la Madawa, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Uchambuzi wa ufanisi na maendeleo ya utafiti wa dawa za asidi ya nukleiki zinazouzwa[J].Jarida la Kichina la Dawa Mpya, 2019, 28(18): 2217-2224.

Kuhusu mwandishi: Sha Luo, mfanyakazi wa utafiti na maendeleo wa dawa wa China, kwa sasa anafanya kazi katika kampuni kubwa ya utafiti na maendeleo ya dawa za ndani, na amejitolea katika utafiti na maendeleo ya dawa mpya za Kichina.

Bidhaa zinazohusiana:

Seli ya moja kwa moja ya RT-qPCR