Chanzo: Medical Micro

Baada ya mlipuko wa COVID-19, chanjo mbili za mRNA ziliidhinishwa haraka kwa uuzaji, ambayo imevutia umakini zaidi katika ukuzaji wa dawa za asidi ya nucleic.Katika miaka ya hivi karibuni, idadi ya dawa za asidi ya nucleic ambazo zina uwezo wa kuwa dawa za kuzuia zimechapisha data ya kliniki, inayofunika magonjwa ya moyo na kimetaboliki, magonjwa ya ini, na magonjwa mbalimbali ya nadra.Dawa za asidi ya nyuklia zinatarajiwa kuwa dawa za molekuli ndogo zinazofuata na dawa za kingamwili.Aina ya tatu kubwa ya dawa.

Jamii ya dawa ya asidi ya nyuklia

Asidi ya nyuklia ni kiwanja cha kibaolojia cha macromolecular kinachoundwa na upolimishaji wa nyukleotidi nyingi, na ni mojawapo ya vitu vya msingi zaidi vya maisha.Dawa za asidi ya nyuklia ni aina mbalimbali za oligoribonucleotides (RNA) au oligodeoxyribonucleotides (DNA) zenye kazi tofauti, ambazo zinaweza kutenda moja kwa moja kwenye jeni lengwa zinazosababisha magonjwa au kulenga mRNAs kutibu magonjwa katika kiwango cha jeni Jukumu la.

▲Mchakato wa usanisi kutoka DNA hadi RNA hadi protini(Chanzo cha picha: bing)

Kwa sasa, dawa kuu za asidi ya nucleic ni pamoja na antisense nucleic acid (ASO), RNA ndogo inayoingilia (siRNA), microRNA (miRNA), RNA ndogo ya kuamilisha (saRNA), mjumbe RNA (mRNA), aptamer, na ribozimu., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), nk.

Mbali na mRNA, utafiti na ukuzaji wa dawa zingine za asidi ya nucleic pia umezingatiwa zaidi katika miaka ya hivi karibuni.Mnamo 2018, dawa ya kwanza duniani ya siRNA (Patisiran) iliidhinishwa, na ilikuwa dawa ya kwanza ya asidi ya nucleic kutumia mfumo wa utoaji wa LNP.Katika miaka ya hivi karibuni, kasi ya soko ya dawa za asidi ya nucleic pia imeongezeka.Mnamo 2018-2020 pekee, kuna dawa 4 za siRNA, dawa tatu za ASO ziliidhinishwa (FDA na EMA).Kwa kuongezea, Aptamer, miRNA na nyanja zingine pia zina dawa nyingi katika hatua ya kliniki.

Faida na changamoto za dawa za asidi ya nucleic

Tangu miaka ya 1980, utafiti na uundaji wa dawa mpya zenye msingi lengwa umeongezeka polepole, na idadi kubwa ya dawa mpya imegunduliwa;dawa za jadi za molekuli ndogo za kemikali na dawa za kingamwili zote zina athari za kifamasia kwa kuunganisha kwenye protini lengwa.Protini zinazolengwa zinaweza kuwa Enzymes, receptors, njia za ioni, nk.

Ingawa dawa za molekuli ndogo zina faida za uzalishaji kwa urahisi, utawala wa mdomo, sifa bora za kifamasia, na kupita kwa urahisi kupitia utando wa seli, ukuaji wao huathiriwa na uwezo wa dawa wa kulengwa (na ikiwa protini inayolengwa ina muundo na saizi inayofaa ya mfukoni)., kina, polarity, nk);kulingana na nakala katika Nature2018, ni protini 3,000 tu kati ya ~ 20,000 zilizosimbwa na jenomu ya binadamu zinaweza kuwa dawa, na 700 pekee ndizo zilizo na dawa zinazolingana zilizotengenezwa (katika molekuli ndogo sana).

Faida kubwa ya dawa za asidi ya nucleic ni kwamba dawa tofauti zinaweza kuendelezwa tu kwa kubadilisha mlolongo wa msingi wa asidi ya nucleic.Ikilinganishwa na dawa zinazofanya kazi katika kiwango cha kawaida cha protini, mchakato wa ukuzaji wake ni rahisi, mzuri, na maalum wa kibaolojia;ikilinganishwa na matibabu ya kiwango cha DNA ya genomic, dawa za asidi ya nucleic hazina hatari ya kuunganisha jeni na ni rahisi zaidi wakati wa matibabu.Dawa hiyo inaweza kusimamishwa ikiwa hakuna matibabu inahitajika.

Dawa za asidi ya nyuklia zina faida dhahiri kama vile utaalam wa hali ya juu, ufanisi wa juu na athari ya muda mrefu.Hata hivyo, pamoja na faida nyingi na maendeleo ya kasi, dawa za asidi ya nucleic pia zinakabiliwa na changamoto mbalimbali.

Moja ni marekebisho ya RNA ili kuimarisha uthabiti wa dawa za asidi ya nukleiki na kupunguza kinga.

Ya pili ni maendeleo ya flygbolag ili kuhakikisha utulivu wa RNA wakati wa mchakato wa uhamisho wa asidi ya nucleic na dawa za asidi ya nucleic kufikia seli / viungo vinavyolengwa;

Tatu ni uboreshaji wa mfumo wa utoaji wa dawa.Jinsi ya kuboresha mfumo wa utoaji wa dawa ili kufikia athari sawa na kipimo cha chini.

Marekebisho ya kemikali ya dawa za asidi ya nucleic

Dawa za asili za asidi ya nucleic zinahitaji kushinda vizuizi vingi ili kuingia kwenye mwili kuchukua jukumu.Vikwazo hivi pia vimesababisha matatizo katika maendeleo ya dawa za asidi ya nucleic.Hata hivyo, pamoja na maendeleo ya teknolojia mpya, baadhi ya matatizo tayari yametatuliwa na marekebisho ya kemikali.Na mafanikio katika teknolojia ya mfumo wa utoaji imekuwa na jukumu muhimu katika maendeleo ya dawa za asidi ya nucleic.

Marekebisho ya kemikali yanaweza kuimarisha uwezo wa dawa za RNA kustahimili uharibifu kwa endonucleases na exonucleases asilia, na kuongeza sana ufanisi wa dawa.Kwa dawa za siRNA, urekebishaji wa kemikali unaweza pia kuongeza uteuzi wa nyuzi zao za antisense ili kupunguza shughuli ya RNAi isiyolengwa, na kubadilisha sifa za kimwili na kemikali ili kuimarisha uwezo wa kujifungua.

1. Kemikali marekebisho ya sukari

Katika hatua ya awali ya maendeleo ya dawa ya asidi ya nucleic, misombo mingi ya asidi ya nucleic ilionyesha shughuli nzuri za kibiolojia katika vitro, lakini shughuli zao katika vivo zilipunguzwa sana au kupotea kabisa.Sababu kuu ni kwamba asidi ya nucleic isiyobadilishwa huvunjwa kwa urahisi na enzymes au vitu vingine vya mwisho katika mwili.Marekebisho ya kemikali ya sukari yanajumuisha hasa urekebishaji wa hidroksili ya nafasi-2 (2'OH) ya sukari kuwa methoksi (2'OMe), florini (F) au (2'MOE).Marekebisho haya yanaweza kuongeza shughuli na kuchagua, kupunguza athari zisizolengwa, na kupunguza athari.

▲ Marekebisho ya kemikali ya sukari (chanzo cha picha: rejeleo 4)

2. Marekebisho ya mifupa ya asidi ya fosforasi

Marekebisho ya kawaida ya kemikali ya uti wa mgongo wa phosphate ni phosphorothioate, ambayo ni, oksijeni isiyo ya kuziba kwenye uti wa mgongo wa phosphate ya nyukleotidi inabadilishwa na salfa (marekebisho ya PS).Marekebisho ya PS yanaweza kupinga uharibifu wa nucleases na kuimarisha mwingiliano wa dawa za asidi ya nucleic na protini za plasma.Kufunga uwezo, kupunguza kiwango cha kibali cha figo na kuongeza nusu ya maisha.

▲ Mabadiliko ya phosphorothioate (chanzo cha picha: rejeleo 4)

Ingawa PS inaweza kupunguza mshikamano wa asidi nucleic na jeni lengwa, urekebishaji wa PS ni wa haidrofobu na thabiti zaidi, kwa hivyo bado ni badiliko muhimu katika kuingilia kati asidi ndogo ya nukleiki na asidi ya nukleiki ya antisense.

3. Marekebisho ya pete ya tano ya ribose

Marekebisho ya pete ya ribose yenye wanachama watano inaitwa muundo wa kemikali wa kizazi cha tatu, ikiwa ni pamoja na asidi ya nukleiki iliyofungwa na asidi ya nukleiki BNAs, asidi ya nukleiki ya peptidi PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, marekebisho haya yanaweza kuongeza zaidi asidi ya nucleic Upinzani, uboreshaji wa viini, nk.

4. Marekebisho mengine ya kemikali

Kwa kukabiliana na mahitaji tofauti ya dawa za asidi ya nucleic, watafiti kawaida hufanya marekebisho na mabadiliko kwenye misingi na minyororo ya nyukleotidi ili kuongeza uthabiti wa dawa za asidi ya nucleic.

Kufikia sasa, dawa zote zinazolenga RNA zilizoidhinishwa na FDA ni analogi za RNA zilizoundwa kwa kemikali, zinazosaidia manufaa ya urekebishaji wa kemikali.Oligonucleotides yenye mstari mmoja kwa makundi maalum ya marekebisho ya kemikali hutofautiana tu kwa mlolongo, lakini wote wana mali sawa ya kimwili na kemikali, na kwa hiyo wana pharmacokinetics ya kawaida na mali ya kibiolojia.

Utoaji na utawala wa dawa za asidi ya nucleic

Dawa za asidi ya nyuklia ambazo zinategemea tu urekebishaji wa kemikali bado huharibika kwa urahisi haraka katika mzunguko wa damu, si rahisi kujilimbikiza kwenye tishu zinazolengwa, na si rahisi kupenya kwa ufanisi utando wa seli lengwa ili kufikia tovuti ya hatua katika saitoplazimu.Kwa hiyo, nguvu ya mfumo wa utoaji inahitajika.

Kwa sasa, vectors ya madawa ya kulevya ya asidi ya nucleic hugawanywa hasa katika vectors ya virusi na yasiyo ya virusi.Ya kwanza ni pamoja na virusi vinavyohusiana na adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus na retrovirus, nk. Hizi ni pamoja na vibeba lipid, vesicles na kadhalika.Kwa mtazamo wa dawa zinazouzwa, vijidudu vya virusi na vibeba lipid vimekomaa zaidi katika utoaji wa dawa za mRNA, ilhali dawa ndogo za asidi ya nukleiki hutumia wabebaji zaidi au majukwaa ya teknolojia kama vile liposomes au GalNAc.

Hadi sasa, matibabu mengi ya nyukleotidi, pamoja na karibu dawa zote zilizoidhinishwa za asidi ya nukleiki, yamesimamiwa ndani ya nchi, kama vile macho, uti wa mgongo, na ini.Nucleotides kawaida ni polyanions kubwa za hydrophilic, na mali hii inamaanisha kuwa haiwezi kupita kwa urahisi kupitia membrane ya plasma.Wakati huo huo, dawa za matibabu zenye msingi wa oligonucleotide kwa kawaida haziwezi kuvuka kizuizi cha damu na ubongo (BBB), kwa hivyo kuwasilisha kwa mfumo mkuu wa neva (CNS) ndio changamoto inayofuata kwa dawa za asidi ya nukleiki.

Inafaa kumbuka kuwa muundo wa mlolongo wa asidi ya nuklei na urekebishaji wa asidi ya nuklei kwa sasa ndio mwelekeo wa umakini wa watafiti katika uwanja huo.Kwa urekebishaji wa kemikali, asidi ya nukleiki iliyorekebishwa kwa kemikali, muundo au uboreshaji wa mfuatano wa asidi ya nukleiki isiyo asilia, utungaji wa asidi ya nukleiki, ujenzi wa vekta, mbinu za usanisi wa asidi nukleiki, n.k. Masomo ya kiufundi kwa ujumla ni masomo yanayokubalika.

Chukua coronavirus mpya kama mfano.Kwa kuwa RNA yake ni dutu ambayo ipo katika hali ya asili katika asili, "RNA ya coronavirus mpya" yenyewe haiwezi kupewa hataza.Hata hivyo, ikiwa mtafiti wa kisayansi atatenga au kutoa RNA au vipande ambavyo havijulikani katika teknolojia kutoka kwa coronavirus mpya kwa mara ya kwanza na kuitumia (kwa mfano, kuibadilisha kuwa chanjo), basi asidi ya nukleiki na chanjo vinaweza kupewa haki za hataza kwa mujibu wa sheria.Kwa kuongezea, molekuli za asidi ya nucleic zilizoundwa kiholela katika utafiti wa coronavirus mpya, kama vile vianzio, probes, sgRNA, vekta, n.k., zote ni vitu vinavyoweza kumilikiwa.

Maneno ya kumalizia

Tofauti na utaratibu wa dawa za jadi za molekuli ndogo na dawa za kingamwili, dawa za asidi ya nukleiki zinaweza kupanua ugunduzi wa dawa hadi kiwango cha maumbile kabla ya protini.Inaweza kuonekana kuwa kwa upanuzi unaoendelea wa dalili na uboreshaji unaoendelea wa utoaji na urekebishaji wa teknolojia, dawa za asidi ya nukleiki zitaeneza wagonjwa zaidi wa magonjwa na kuwa aina nyingine ya bidhaa za milipuko baada ya dawa ndogo za kemikali za molekuli na dawa za kingamwili.

Nyenzo za marejeleo:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementiotemporal/

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Hekima Mwalimu."Uchambuzi wa hakimiliki ya dawa za asidi ya nucleic"

4. CICC: dawa za asidi ya nucleic, wakati umefika

Bidhaa Zinazohusiana:

Seli ya moja kwa moja ya RT-qPCR

Seti ya PCR ya Mkia wa Panya

Seti ya PCR ya Tishu ya Wanyama