Chanjo ya Pfizer ya mRNA ya COVID imefufua shauku ya kutumia asidi ya ribonucleic (RNA) kama lengo la matibabu.Walakini, kulenga RNA na molekuli ndogo ni changamoto kubwa.

RNA ina vitalu vinne tu vya ujenzi: adenine (A), cytosine (C), guanini (G), na uracil (U) ambayo inachukua nafasi ya thymine (T) inayopatikana katika DNA.Hii inafanya uteuzi wa dawa kuwa kikwazo kisichoweza kushindwa.Kinyume chake, kuna asidi 22 za amino asilia ambazo hutengeneza protini, ambayo inaeleza kwa nini dawa nyingi zinazolenga protini zina uwezo mzuri wa kuchagua.

Muundo na kazi ya RNA

Kama protini, molekuli za RNA zina miundo ya sekondari na ya juu, kama inavyoonyeshwa kwenye takwimu hapa chini.Ingawa ni makrolekuli za mnyororo mmoja, muundo wao wa pili huchukua sura wakati uoanishaji msingi husababisha mikunjo, vitanzi, na helices.Kisha, folding tatu-dimensional inaongoza kwa muundo wa juu wa RNA, ambayo ni muhimu kwa utulivu na kazi yake.

Kielelezo 1. Muundo wa RNA

Kuna aina tatu za RNA:

• Mjumbe RNA (mRNA)hunakili taarifa za kijeni kutoka kwa DNA na kuhamishwa kama mlolongo wa msingi kwenye ribosomu;l
• Ribosomal RNA (rRNA)ni sehemu ya organelles za kuunganisha protini zinazoitwa ribosomes, ambazo zinasafirishwa kwa saitoplazimu na kusaidia kutafsiri taarifa katika mRNA kuwa protini;
• Kuhamisha RNA (tRNA)ni kiungo kati ya mRNA na mnyororo wa asidi ya amino ambao hutengeneza protini.

Kulenga RNA kama lengo la matibabu kunavutia sana.Imegundulika kuwa ni 1.5% tu ya jenomu yetu ambayo hatimaye hutafsiriwa kuwa protini, wakati 70% -90% inanakiliwa katika RNA.Molekuli za RNA ni muhimu zaidi kwa viumbe vyote vilivyo hai.Kulingana na "fundisho kuu" la Francis Crick, jukumu muhimu zaidi la RNA ni kutafsiri habari za kijeni kutoka kwa DNA hadi protini.Kwa kuongezea, molekuli za RNA pia zina kazi zingine, pamoja na:

• Kufanya kazi kama molekuli za adapta katika usanisi wa protini;l
• Kutumikia kama mjumbe kati ya DNA na ribosome;l
• Wao ni wabebaji wa taarifa za kijeni katika chembe hai zote;l
• Kukuza uteuzi wa ribosomal ya asidi ya amino sahihi, ambayo ni muhimu kwa kuunganisha protini mpyakatika vivo.

Antibiotics

Licha ya kugunduliwa mapema miaka ya 1940, utaratibu wa utekelezaji wa viuavijasumu vingi haukufafanuliwa hadi mwishoni mwa miaka ya 1980.Imegunduliwa kuwa idadi kubwa ya viuavijasumu hufanya kazi kwa kumfunga ribosomu za bakteria ili kuzizuia kutengeneza protini zinazofaa, na hivyo kuua bakteria.

Kwa mfano, viuavijasumu vya aminoglycoside hufunga kwenye tovuti A ya 16S rRNA, ambayo ni sehemu ya subunit ya 30S ya ribosomu, na kisha kuingilia kati usanisi wa protini ili kuingilia ukuaji wa bakteria, hatimaye kusababisha kifo cha seli.Tovuti ya A inarejelea tovuti ya aminoacyl, inayojulikana pia kama tovuti inayokubali tRNA.Mwingiliano wa kina kati ya dawa za aminoglycoside, kama vileparomomycin, na tovuti A yaE. koliRNA imeonyeshwa hapa chini.

Kielelezo 2. Mwingiliano kati ya paromomycin na tovuti ya A yaE. koliRNA

Kwa bahati mbaya, vizuizi vingi vya tovuti ya A, ikiwa ni pamoja na dawa za aminoglycoside, vina masuala ya usalama kama vile nephrotoxicity, kutegemea kipimo, na sumu maalum isiyoweza kutenduliwa.Sumu hizi ni matokeo ya ukosefu wa kuchagua katika dawa za aminoglycoside kwa kutambua molekuli ndogo za RNA.

Kama inavyoonyeshwa kwenye mchoro ulio hapa chini: (a) muundo wa bakteria, (b) utando wa seli ya binadamu, na (c) tovuti ya mitochondria ya binadamu inafanana sana, na hivyo kufanya vizuizi vya tovuti ya A kuvifunga vyote.

Kielelezo 3. Kizuizi cha tovuti cha A kisichochagua

Tetracycline antibiotics pia huzuia tovuti ya A ya rRNA.Kwa kuchagua huzuia usanisi wa protini ya bakteria kwa kuifunga tena kwa eneo la helical (H34) kwenye kitengo kidogo cha 30S kilichochanganywa na Mg.²⁺.

Kwa upande mwingine, antibiotics ya macrolide hufunga karibu na tovuti ya kutoka (E-tovuti) ya handaki ya ribosomu ya bakteria kwa peptidi changa (NPET) na kuizuia kwa kiasi, na hivyo kuzuia usanisi wa protini ya bakteria.Hatimaye, oxazolidinone antibiotics kama vilelinezolid(Zyvox) hufunga kwenye mwanya wa kina katika sehemu ndogo ya bakteria ya 50S ya ribosomal, ambayo imezungukwa na nyukleotidi 23S rRNA.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Dawa za antisense ni polima za asidi ya nukleiki zilizobadilishwa kemikali ambazo zinalenga RNA.Wanategemea uoanishaji wa msingi wa Watson-Crick ili kushurutisha kulenga mRNA, hivyo kusababisha kunyamazisha jeni, kizuizi kizito, au mabadiliko ya kuunganisha.ASO zinaweza kuingiliana na pre-RNAs kwenye kiini cha seli na mRNA zilizokomaa kwenye saitoplazimu.Wanaweza kulenga exons, introns, na maeneo ambayo hayajatafsiriwa (UTRs).Hadi sasa, zaidi ya dawa kumi na mbili za ASO zimeidhinishwa na FDA.

Kielelezo 4. Teknolojia ya Antisense

Dawa za molekuli ndogo zinazolenga RNA

Mnamo mwaka wa 2015, Novartis aliripoti kwamba walikuwa wamegundua kidhibiti cha kuunganisha SMN2 kinachoitwa Branaplam, ambacho huongeza ushirika wa U1-pre-mRNA na kuokoa panya wa SMA.

Kwa upande mwingine, Risdiplam ya PTC/Roche (Evrysdi) iliidhinishwa na FDA mnamo 2020 kwa matibabu ya SMA.Kama Branaplam, Risdiplam pia hufanya kazi kwa kudhibiti uunganishaji wa jeni husika za SMN2 ili kutoa protini zinazofanya kazi za SMN.

Waharibifu wa RNA

RBM inasimama kwa RNA-binding motif protini.Kimsingi, indole sulfonamide ni wambiso wa molekuli.Inachagua RBM39 kwa CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, kukuza RBM39 polyubiquitination na uharibifu wa protini.Upungufu wa kinasaba au uharibifu unaotokana na sulfonamide wa RBM39 huleta ukiukwaji mkubwa wa utengano wa jenomu kote, hatimaye kusababisha kifo cha seli.

RNA-PROTAC zimetengenezwa ili kuharibu protini zinazofunga RNA (RBPs).PROTAC hutumia kiunganishi kuunganisha ligase ya E3 kwenye ligand ya RNA, ambayo hufungamana na RNA na RBPs.Kwa kuwa RBP ina vikoa vya kimuundo vinavyoweza kushikamana na mfuatano maalum wa oligonucleotidi, RNA-PROTAC hutumia mfuatano wa oligonucleotidi kama ligand kwa protini ya riba (POI).Matokeo ya mwisho ni uharibifu wa RBPs.

Hivi majuzi, Profesa Matthew Disney wa Taasisi ya Scripps of Oceanography alivumbua RNAchimera zinazolenga ribonuclease (RiboTACs).RiboTAC ni molekuli isiyofanya kazi tofauti ambayo huunganisha ligand ya RNase L na ligand ya RNA yenye kiunganishi.Inaweza kuajiri RNase L ya asili kwa malengo mahususi ya RNA, na kisha kufanikiwa kuondoa RNA kwa kutumia utaratibu wa utengano wa asidi ya nukleiki ya seli (RNase L).

Watafiti wanapojifunza zaidi juu ya mwingiliano kati ya molekuli ndogo na malengo ya RNA, dawa zaidi zinazotumia njia hii zitaibuka katika siku zijazo.